作用机理:
P53是体内重要的肿瘤抑制因子,在约50%的肿瘤中,P53由于基因突变或缺失而失活,在其余50%肿瘤中,P53也因受到多种机制的负调控而不能发挥正常功能。Mdm2是P53主要的负调控蛋白,通过与p53 N末端疏水口袋的结合抑制其转录激活,并使其泛素化,进而被蛋白酶降解,从而减弱抑癌作用。XS-1017选择性结合在MDM2表面的P53位点,从而将p53与MDM2隔离,导致激活了p53介导的细胞凋亡程序,从而杀死癌细胞。临床前研究显示,低纳摩尔水平的XS-1017就可选择性抑制P53与MDM2的结合,对多种携带野生型p53蛋白的癌细胞均呈现强抑制活力。
适应范围:
很多癌症的特点是经常存在野生型p53,同时MDM2过量表达。因而潜在适应症非常广泛,包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、结直肠癌,非小细胞肺癌等等。
国际研究进展:
目前已经有一项III期临床研究正在进行,检验这一候选药物与cytarabine联用,治疗复发难治的急性髓系白血病(AML)患者的疗效。另外还有多项II期临床试验正在进行,研究Idasanutlin一线治疗AML以及真性红细胞增多症的效果。
我公司研究进展:
目前我公司已完成靶点设计、化合物筛选和设计、优选化合物,现在与国内知名CRO公司进行合作,对活性和毒理试验、工艺、专利申报等临床前研究,预计在2021年 6月开展一期临床工作。
项目资金:
2019年12月,该项目已完成首期天使融资并进行工商变更。